基于药物监测数据的环孢素群体药代动力学模型的建立
发布日期：
2026-06-15
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「 前言 」

环孢素作为经典钙调磷酸酶抑制剂，是器官移植抗排斥治疗的核心药物，也广泛用于骨髓移植移植物抗宿主病、肾病综合征、银屑病等自身免疫性疾病的治疗。虽然他克莫司作为同类药物应用日渐增多，但环孢素在临床中依旧不可或缺[1, 2]。该药物主要依靠肝脏和肠道内的 CYP3A4 酶代谢[3]，同时也是 P - 糖蛋白的底物[4]，特殊的代谢转运特点使其生物利用度仅为 27%。
环孢素治疗窗极窄，药代动力学个体差异极大，年龄、体重、肝肾功能、合并用药等都会影响其体内浓度，剂量不当极易引发疗效不足或药物毒性，因此治疗药物监测（TDM）成为临床用药的必要手段。传统监测常以服药前谷浓度为指标，但该指标无法精准反映药物整体暴露量，服药后 2 小时浓度被证实是更理想的替代指标。当下精准医疗理念不断普及，借助群体药代动力学模型与贝叶斯预测技术开展模型导向精准给药，能够充分挖掘 TDM 数据价值，实现环孢素个体化用药。本研究以此为目标，针对乌拉圭患者构建专属环孢素群体药代动力学模型。

方法与结果



基于药物监测数据的环孢素群体药代动力学模型的建立


本次研究共纳入 53 名接受环孢素治疗的患者，并分为两组开展试验。其中 37 名患者组成建模组，每人至少完成一组含 4 个采样点的药代动力学检测，累计获取 621 个环孢素稳态血药浓度数据；剩余 16 名患者作为验证组，用于检验模型的预测能力，累计采集 81 份血样。研究人员从医院系统收集患者性别、年龄、体重、用药方案、合并用药、移植术后时长、肝肾功能等临床资料，采集服药后不同时间点的全血样本，采用化学发光微粒子免疫法测定环孢素浓度。

研究使用 Monolix 软件搭建非线性混合效应群体药代动力学模型，结合 R 语言完成数据模拟，并通过多项图形诊断工具完成模型验证。最终确定带滞后时间的二房室一级消除模型为最优结构模型。模型数据显示，药物吸收速率常数均值为 0.523 h⁻¹，吸收滞后时间为 0.512 h；表观清除率为 30.3 L/h，个体间变异率 39.8%、不同检测时段变异率 38.0%；分布表观清除率为 17.0 L/h，个体间变异率达 53.2%。环孢素表观清除率专属校正公式可表述为：

基于药物监测数据的环孢素群体药代动力学模型的建立


其中 Cl i 表示环孢素A的个体清除率，Clpop 表示药代动力学模型中确定的群体清除率，ClCrea 表示肌酐清除率的个体值，ClCreapop 表示肌酐清除率的平均值（98.62 mL/min），而 βClCrea 表示该协变量对该参数的影响。

协变量分析发现，肌酐清除率是唯一显著影响环孢素清除率的个体因素。模型初步预测时，服药后 1 小时、2 小时浓度预测结果准确度较高，平均百分比预测误差低于 50%；结合患者多次监测数据开展贝叶斯校正后，模型预测精度大幅提升，尤其是服药前谷浓度的预测误差从 98% 降至 27%。

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基于药物监测数据的环孢素群体药代动力学模型的建立


图 1 环孢素最终模型各项诊断评估图。(a) 观测浓度与群体、个体预测浓度对比图；(b) 正态化预测分布误差随时间、预测浓度变化图；(c) 预测校正视觉预测检验图 (pcVPC)

配套的预测校正视觉预测检验图等诊断结果证实，该模型拟合效果良好，可真实反映环孢素在患者体内的代谢规律。随着监测数据不断积累，模型预测误差持续下降，预测稳定性显著提升。

基于药物监测数据的环孢素群体药代动力学模型的建立




图 2 不同监测次数下相对个体预测误差 (rIPE) 箱线图。第 1 次监测为无既往数据预测，第 2、3 次为叠加既往监测数据后的预测结果。


讨论

本研究成功构建适配当地患者的环孢素群体药代动力学模型，为临床个体化调药提供了可靠工具。研究证实肌酐清除率与环孢素表观清除率呈负相关：肾功能越差，肌酐清除率越低，环孢素清除速率反而越高，这一现象和机体血流重分布有关。肾功能受损时，流向内脏区域的血液占比增加，而环孢素主要在内脏代谢，进而加快药物清除。移植术后患者肾功能逐步恢复，内脏血流占比回落，环孢素清除率也会随之改变，这也解释了术后不同阶段药物浓度波动的原因。

该模型结合贝叶斯预测后优势突出，仅依靠基础人口学与肾功能数据，就能初步预估血药浓度；叠加患者既往血药监测数据后，预测精度进一步提升，完美适配临床 TDM 常态化工作模式。不过研究也存在一定局限性：各组疾病类型的患者样本量偏少，暂无法明确疾病种类是否会影响药物代谢；同时本模型仅基于单一地区人群数据建立，直接应用于其他地区患者时，还需开展外部验证。总体而言，该模型操作便捷、预测稳定，能够帮助临床医生快速制定、调整用药方案，在保障环孢素用药安全与疗效方面具备较高的临床推广价值。


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参考文献：

1. Cattran, D.C., Cyclosporine in the treatment of idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol, 2003. 23(2): p. 234-41.

2. Gao, X., et al., Cyclosporine A for the treatment of refractory nephrotic syndrome with renal dysfunction. Exp Ther Med, 2014. 7(2): p. 447-450.

3. Dai, Y., et al., In vitro metabolism of cyclosporine A by human kidney CYP3A5. Biochem Pharmacol, 2004. 68(9): p. 1889-902.

4. Staatz, C.E., L.K. Goodman, and S.E. Tett, Effect of CYP3A and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of calcineurin inhibitors: Part I. Clin Pharmacokinet, 2010. 49(3): p. 141-75.

5. Cvetkovic, M., et al., Effect of Age and Allele Variants of CYP3A5, CYP3A4, and POR Genes on the Pharmacokinetics of Cyclosporin A in Pediatric Renal Transplant Recipients From Serbia. Ther Drug Monit, 2017. 39(6): p. 589-595.

6. Han, K., V.C. Pillai, and R. Venkataramanan, Population pharmacokinetics of cyclosporine in transplant recipients. AAPS J, 2013. 15(4): p. 901-12.

7. Clase, C.M., et al., Adequate early cyclosporin exposure is critical to prevent renal allograft rejection: patients monitored by absorption profiling. Am J Transplant, 2002. 2(8): p. 789-95.

8. Mahalati, K., et al., Neoral monitoring by simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after kidney transplantation. Transplantation, 1999. 68(1): p. 55-62.




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